Abstract | Keywords | Export | Availability | Bookmark

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De voorbije decennia werd een enorme vooruitgang geboekt in de transplantatiegeneeskunde. Niertransplantatie is hierdoor uitgegroeid tot de eerste-keuze behandeling van eind-stadium nierlijden. Hoewel het gebruik van combinaties van nieuwe en krachtige geneesmiddelen om afstoting te voorkomen (immuunsuppressiva) geleid heeft tot excellente resultaten vroegtijdig na transplantatie, zowel wat betreft patiënt- als nieroverleving, vindt dit onvoldoende weerspiegeling op lange termijn. De belangrijkste oorzaak voor dit laattijdig verlies van transplantnieren is een traag progressieve microscopische (histologische) beschadiging van de transplantnieren. Enerzijds wordt deze histologische beschadiging van transplantnieren veroorzaakt door chronische afstoting, maar anderzijds ook door toxiciteit ten gevolge van het langdurig gebruik van de immuunsuppressiva. De meest frequent gebruikte combinatietherapie vandaag is een combinatie van corticosteroïden, een calcineurine inhibitor (cyclosporine of tacrolimus) en mycofenolaat. Het is inderdaad zo dat immuunsuppressiva maar uiterst zelden in monotherapie voorgeschreven worden. In de meeste gevallen worden 2 tot 4 immuunsuppressiva gecombineerd om maximaal effect te bekomen met zo laag mogelijke dosis en daardoor meer verspreide toxiciteit. Desondanks blijft toxiciteit van de immuunsuppressiva een groot probleem, waarbij vooral lokale toxiciteit van cyclosporine en tacrolimus in de transplantnieren de resultaten op lange termijn hypothekeert. Tenslotte, naast de gevolgen van afstoting en toxiciteit, wordt het functioneren en de levensduur van de nieren na transplantatie in belangrijke mate bepaald door de kwalitieit van de donornieren. Door de schaarste aan donor-organen worden steeds meer nieren van mindere kwaliteit getransplanteerd, afkomstig van oudere donoren of donoren met voorafbestaande maar vaak niet gekende comorbiditeit als hypertensie, diabetes of cardiovasculaire problemen. Het blijft een moeilijke oefening om een evenwicht te vinden tussen het maximaal voorkomen van afstoting enerzijds en een zo laag mogelijk risico op nevenwerkingen van de immuunsuppressiva anderzijds. Om de juiste balans te vinden kan de graad van immuunsuppressie rechtstreeks gemeten worden, maar op dit ogenblik zijn deze technieken in ontwikkeling en nog niet klinisch toepasbaar. Een meer onrechtstreekse methode voor opvolging van de graad van immuunsuppressie is het meten van de bloedspiegels van de gebruikte immuunsuppressiva, wat daarenboven het voordeel heeft dat ook toxische spiegels gemeten kunnen worden. Vooral voor cyclosporine en tacrolimus is het opvolgen van de bloedspiegels en aanpassen van de dosis aan de spiegels routine klinische praktijk geworden. Hierdoor is de farmacokinetiek –de opname, distributie, afbraak en uitscheiding van de medicatie door het lichaam– goed gekend voor cyclosporine en tacrolimus, alsook de interacties die voorkomen met andere geneesmiddelen en zelfs de erfelijke factoren die een rol spelen in de variatie tussen personen in de farmacokinetiek van cyclosporine en tacrolimus. Voor andere immuunsuppressiva zoals mycofenolaat worden de bloedspiegels (nog) niet routinematig opgevolgd. Hierdoor, en doordat mycofenolaat gekenmerkt wordt door een meer complexe farmacokinetiek, zijn de factoren die de farmacokinetiek van mycofenolaat beïnvloeden minder goed gekend. Recente studies hebben echter aangetoond dat een striktere opvolging van de bloedspiegels van mycofenolaat nuttig zou kunnen zijn om afstoting te voorkomen. Het is daarom belangrijk een beter inzicht te krijgen in de factoren die de farmacokinetiek van mycofenolaat beïnvloeden, zoals de interacties met andere geneesmiddelen, en de erfelijke factoren met invloed op de interindividuele variabiliteit. In het eerste deel van dit proefschrift werd ingegaan op de farmacokinetiek van mycofenolaat, en toonden we aan dat deze beïnvloed wordt door variatie in de opname (absorptie), afbraak (metabolisatie) en uitscheiding (excretie) van mycofenolaat. Hierbij beschreven we de invloed van de snelheid van maaglediging op de opnamesnelheid van mycofenolaat (Hoofdstuk 2.1), en konden we aantonen dat er een klinisch belangrijke interactie bestaat tussen rifampicine (een antibioticum vooral gebruikt in de behandeling van tuberculose) en mycofenolaat, waarbij we een gedetailleerde analyse maken van de onderliggende mechanismen. De bevindingen met rifampicine kunnen waarschijnlijk geëxtrapoleerd worden naar andere geneesmiddelen met een gelijkaardig interactieprofiel (Hoofdstuk 2.2). Ook onderzochten we de invloed van een verminderde (transplant-)nierfunctie op de bloedspiegels van mycofenolaat. Hierbij stelden we vast dat een matige nierfunctievermindering leidt tot een verminderde renale excretie van de afbraakproducten en tot opstapeling van mycofenolaat en zijn afbraakproducten in het lichaam, met potentieel een hoger risico op bijwerkingen (Hoofdstuk 2.3). Verder werd ook een duidelijke invloed van diabetes op de farmacokinetiek van mycofenolaat vastgesteld (lagere blootstelling), die niet (alleen) verklaard kan worden door een vertraagde maaglediging, zoals eerder werd gesuggereerd, maar waarschijnlijk mede veroorzaakt wordt door rechtstreekse invloeden van diabetes op de metabolisatiesnelheid van mycofenolaat. Tenslotte hebben we de invloed van frequent voorkomende genetische varianten in de genen voor UGT1A9 (belangrijk voor metabolisatie) en MRP2 (belangrijk voor excretie) op de farmacokinetiek van mycofenolaat beschreven, voor het eerst in een humane setting (Hoofdstukken 2.4 en 2.5). Naast het meten van de graad van immuunsuppressie en onrechtstreekse parameters voor effectiviteit en toxiciteit, kunnen ook surrogaat eindpunten worden gebruikt voor de klinische opvolging van transplantnierpatiënten. Aangezien het verlies van een transplantnier veelal voorafgegaan wordt door een geleidelijke vermindering van de werking van de transplantnier, vormt de evolutie van de transplantnierfunctie een goede maat voor de prognose op korte tot middellange termijn. De vermindering van de transplantnierfunctie is echter meestal een heel laattijdig fenomeen, en wordt alleen duidelijk wanneer er al uitgebreide histologische beschadiging van de transplantnier is opgetreden. Maar bij uitgebreide histologische beschadiging is het onmogelijk om de onderliggende oorzaak nog te identificeren. De behandeling komt meestal te laat omdat de beschadiging onomkeerbaar geworden is. Daarom vormt de vroegtijdige histologische evaluatie van transplantnierweefsel verkregen door het routinematig uitvoeren van punctiebiopsies van transplantnieren (“protocolbiopsies”) een meer vroegtijdige en meer gevoelige parameter voor de opvolging en het opsporen van histologische beschadiging van de transplantnieren in een vroeg stadium, wanneer behandeling nog mogelijk is. Een bijkomend voordeel van het uitvoeren van protocolbiopsies is dat ook de oorzaak van de beschadiging in vele gevallen geïdentificeerd kan worden en meer gerichte behandeling kan volgen, in tegenstelling tot wanneer biopsies worden uitgevoerd op het ogenblik van transplantnierfalen. In het tweede deel van dit proefschrift werd dieper ingegaan op de histologische evolutie van transplantnieren, bij patiënten behandeld met de krachtige combinatie van tacrolimus, mycofenolaat en corticosteroïden, al of niet met bijkomende inductietherapie. Aangezien een correct inzicht in de risicofactoren voor de ontwikkeling en progressie van een aandoening essentieel is om de behandeling ervan verder te verbeteren, werden de risicofactoren die een rol spelen in deze histologische evolutie geanalyseerd, inclusief de bloedspiegels van tacrolimus en andere factoren die een rol kunnen spelen in een verhoogde individuele gevoeligheid voor toxiciteit van tacrolimus in de transplantnier. In Hoofdstuk 3.1 toonden we aan dat klinische maar ook subklinische afstotingsverschijnselen een belangrijke rol blijven spelen in de histologische evolutie van transplantnieren, ondanks het gebruik van een van de meest krachtige combinaties van immuunsuppressiva en een snelle adequate behandeling van deze afstotingsverschijnselen. We stelden ook vast dat een goede compatibiliteit tussen de receptor en de donor belangrijk blijft om het risico op afstoting zo laag mogelijk te houden, wat recent ook bevestigd werd in grotere database-studies. Door deze bevindingen loopt nu binnen de Eurotransplant-regio een pilootproject waarbij de nadruk gelegd wordt op een goede compatibiliteit voor HLA-DR bij de toekenning van transplantnieren aan de patiënten op de wachtlijst. In Hoofdstuk 3.2 onderzochten wij de factoren die de histologische evolutie van volwassen transplantnieren verklaren, wanneer die gebruikt werden voor transplantatie in kinderen en adolescenten van 1- tot 21-jarige leeftijd. Meest opmerkelijk hierbij was dat de discrepantie tussen de grootte van de volwassen transplantnieren en kleine bloedvaten van de kinderen aanleiding geeft to een relatief tekort aan bloedvoorziening van de transplantnier en secundaire onomkeerbare histologische beschadiging, die al duidelijk was in de eerste maanden na transplantatie. Dit gaat gepaard met een functionele aanpassing van de transplantnier aan de grootte van het kind dat de nier krijgt, wat ook vroeger reeds door anderen beschreven werd. In deze studie hebben we voor het eerst aangetoond dat deze functionele aanpassing echter niet of niet volledig omkeerbaar is bij de kleinste kinderen, meest waarschijnlijk door de onomkeerbare histologische beschadiging die optreedt vroeg na transplantatie. Dit kan uiteraard belangrijke gevolgen hebben voor de werking van de transplantnieren op lange termijn. Bij uitgebreide analyse van de verhouding tussen de bloedspiegels van tacrolimus en de histologische evolutie van transplantnieren bleek dat de blootstelling aan tacrolimus geen rol speelt in de gevoeligheid voor toxiciteit in de transplantnier (Hoofdstukken 3.1, 3.2 en 3.3). In Hoofdstuk 3.3 hebben we aangetoond dat onvoldoende expressie van P-glycoproteïne in de transplantnier en genetische varianten in het gen dat codeert voor P-glycoproteïne (ABCB1) onafhankelijke risicofactoren vormen voor de toename van chronische histologische schade van een transplantnier. Dit komt meest waarschijnlijk doordat onvoldoende aanwezigheid en onvoldoende werking van P-glycoproteïne leidt tot lokale opstapeling van tacrolimus en/of zijn metabolieten, en hiermee gepaard gaande lokale toxiciteit. Deze bevinding is niet alleen van belang voor niertransplantpatiënten, maar ook voor patiënten die tacrolimus nemen voor andere indicaties. Systematische screening voor genetische varianten in het gen coderend voor P-glycoproteïne en evaluatie van de lokale expressie van P-glycoproteïne in transplantnieren zou mee kunnen bepalen welke patiënten meest voordeel hebben bij een calcineurine-vrij immuunsuppressief schema. Verder stelden we vast dat de leeftijd van de donor en de kwaliteit van de transplantnier op het ogenblik van transplantatie een grote rol spelen in de histologische en functionele evolutie van de transplantnier, zowel bij volwassen transplantnierpatiënten als bij kinderen die een volwassen transplantnier kregen. Dit is onafhankelijk van de hoger beschreven effecten van P-glycoproteïne of discrepantie in grootte tussen donor en receptor. De leeftijd van de donoren bepaalde in belangrijke mate de kwaliteit van de transplantnieren, maar bleek ook van belang voor de histologische evolutie van een transplantnier na transplantatie. Hogere leeftijd van donoren bleek belangrijk geassocieerd met chronische beschadiging van alle renale compartimenten, zowel tubulo-interstitieel (tubulaire atrofie en interstitiële fibrose), vasculair (arteriolaire hyalinose en vasculaire intimaverbreding) als glomerulair (globale glomerulosclerose). Hieruit kan geconcludeerd worden dat niet alle toename van chronische histologische letsels na transplantatie veroorzaakt wordt door transplantatie-gerelateerde fenomenen. Dit is voornamelijk relevant voor letsels zoals arteriolaire hyalinose, die typisch toegeschreven worden aan het gebruik van de calcineurine-inhibitoren cyclosporine en tacrolimus, maar in twee onafhankelijke studies toch duidelijk gerelateerd bleken aan hogere donorleeftijd (Hoofdstukken 3.2 en 3.3). Tenslotte is het blijvende verschil in de lange-termijnsoverleving tussen transplantnieren van levende en nieren van overleden donoren een mooie illustratie van het belang van de kwaliteit op het ogenblik van transplantatie. In een laatste studie, uitgewerkt in Hoofdstuk 3.4, gaan we dieper in op de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor dit verschil, door gebruik te maken van microarrays die de expressie van meer dan 38.000 gekende genen tegelijk analyseren. Voor het eerst werd bij mensen aangetoond dat de lokale expressie van complementfactoren een rol speelt in dit onderscheid tussen nieren van levende en overleden donoren, waarbij zowel verlengde koude ischemietijd als hersendood bij de donor onafhankelijk van elkaar de expressie van deze complementfactoren beïnvloeden. Ook na transplantatie blijft de regeling van de lokale renale expressie van complement genen klinisch belangrijk, onafhankelijk van het feit of de nier afkomstig is van een levende of een overleden donor. Zoals reeds werd aangetoond in dierexperimenten, zou specifieke complement-inhibitie een belangrijke rol kunnen spelen in de verdere verbetering van de resultaten van niertransplantatatie. Conclusies 1. Farmacokinetiek en farmacogenetica van mycofenolaat a. Vertraagde maaglediging is geassocieerd aan een tragere absorptie van mycofenolaat, evenwel zonder invloed op de totale blootstelling (AUC0-12) aan mycofenolaat. b. Er is een significante interactie tussen mycofenolaat en rifampicine, waarbij behandeling met rifampicine leidt tot een duidelijke daling in de blootstelling aan mycofenolaat en een stijging van de bloedspiegels van de metabolieten van mycofenolaat. c. Er is een dualiteit in de effecten van nierfunctie op de farmacokinetiek van mycofenolaat. Enerzijds leidt een matige nierfunctiebeperking tot accumulatie van mycofenolaat en zijn metabolieten en tot een secundair verhoogde blootstelling, terwijl anderzijds een extreem slechte nierfunctie tot een gedaalde blootstelling leidt door een verhoogde vrije fractie en secundair verhoogde metabolisatie. d. Diabetes mellitus is geassocieerd aan een gedaalde blootstelling aan mycofenolaat. Dit kan niet volledig verklaard worden door vertraagde maaglediging, maar is waarschijnlijk mede veroorzaakt door effecten van diabetes mellitus op de metabolisatie van mycofenolaat. e. Frequent voorkomende genetische varianten in UGT1A9 en ABCC2 genen hebben een significante invloed op de farmacokinetiek van mycofenolaat. 2. Histologische en klinische evolutie van een transplantnier a. T-cel-gemedieerde afstoting van de transplantnier blijft de belangrijkste oorzaak van vroegtijdige vermindering van transplantnierfunctie en transplantnieroverleving, ondanks het gebruik van krachtige immuunsuppressieve combinatietherapie. b. Het aantal HLA-DR mismatchen blijft een belangrijke risicofactor voor afstoting van een transplantnier